暗黑3游戏中，有一个故事背景，让玩家在故事中进行角色游戏。烈焰地狱的恶魔一直就希望能入侵人类世界，其中，合称三大罪恶之源的恐惧之王迪亚波罗、憎恨之王墨菲斯托、毁灭之王巴尔被两个低阶位的地狱魔王阿兹莫丹与彼列给推翻了，并遭到驱逐。这三个魔王被赶到了人类定居的庇护所世界，他们三个用各种诡计使人心变得罪恶，庇护所成了他们与天堂对抗的工具。人类在付出惨重的代价下，历经艰险阻止这三个魔王的阴谋诡计，无数的男女老少在这三个魔王手中死亡，其中世界之石这个上古神器原本就是保护庇护所的，并不会受到天堂和地狱的侵袭，但最终也被打成了碎片。但是二十年后的人们过着平静的日子，早已忘记了以前的厄运，没有意识到魔王仍然在虎视眈眈，他们在腐化人们的内心、窃取人类的灵魂。几乎都不记得当初经历的厄运，虽然幸运的逃脱了，但是仍然摆脱不了降至的厄运了。如今，天空的妖异光亮在闪烁，预示着世界末日的即将到来。就算三大罪恶的魔王已经消灭，但地狱的爪牙还有已经堕落成魔鬼的奴仆，他们快速的在庇护所各个角落现身，就像瘟疫一样四处扩散，很快人类就要被罪恶给消灭了，那么谁来拯救人类，谁会对抗恶魔？
在故事里延续游戏的精髓，暗黑3的操作方式并不复杂，轻点鼠标就可以完成大多数的操作。点击鼠标的左键就可以使人物移往想去的目的地，并且会自动避开途中的障碍物；要想改变行走的方向就按住鼠标不放或是移动鼠标。在庇护所中的世界是辽阔热闹的，玩家在其中可以找到互动的东西，只要把鼠标光标放在东西上，就可以知道这样东西能不能和自己互动。宝箱、木门之类的物品只要轻点鼠标就可以打开，点击相遇的人，玩家可以和他们交谈，只要点击左键就可以了。当然，暗黑3里不是每样东西都可以随意点击就可以互动的。暗黑3中的怪物是不同种类的，这些怪物用智能的独特方式行动，在游戏中，玩家会和怪物有着各种极致的游戏体验，比如，游戏中的千斤怪，它虽然不是boss，但也是独特的。在游戏中，骷髅刀盾手保护骷髅弓箭手使用的是盾牌格挡；食尸鬼则会沿着峭壁爬上来攻击玩家；荒诞怪的体内会爆出一大群八目鳗，这些都显得格外有特点。怪物攻击玩家不是因为仇恨，而是毫无规律可言的，暗黑3相较之前不同的是，首杀的物品奖励被整合了，而普通的boss首杀肯定会有稀有物品的奖励，之后的噩梦/地狱等则都不会有这个奖励。
暗黑3出现了许多不同的死亡动画，有特殊的致命一击动画，还有boss类的怪物杀死玩家时会有非常震撼的特效。这里的尸体也不是静态的了，玩家的一切动作会给尸体带来影响，如改变造型或位置，目前还没有出现尸体对玩家产生影响的情况。怪物死亡之后，会有一些附带状况出现，如爆炸、冰冻、生出许多小怪等。暗黑3的死亡惩罚也减轻了，玩家角色一旦死亡了，经验值也不会丢失。角色等级升到10级之后，玩家角色的死亡才会损失10%物品耐久度。玩家在游戏中可以用检查点来自动保存游戏进度，玩家角色死亡后，就会送到最近的检查点去，如果是专家嫉�"模式，角色死亡后就不能重生了。
